每年10月29日为“世界银屑病日”。银屑病是一种免疫相关的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，中国目前约有600万以上银屑病患者。研究显示，高达38%的患者可发生关节病型银屑病导致关节畸形病变甚至残疾，治疗需求远未被满足。

近年来，针对银屑病的创新疗法正在快速迭代。从TNF-a抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂，到IL-17抑制剂等针对不同靶点的生物制剂陆续上市，极大改善了银屑病的治疗现状，即治疗目标、治疗方式及治疗结果，让患者有可能达到快速、稳定、全面清除皮损之效。今天，我们就来盘点一下，中国银屑病新药研发领域取得的最新进展。

▲银屑病发病的分子机理（图片来源：Nature Medicine）

TNF-α抑制剂

银屑病起因复杂，是一系列炎性细胞因子和多条信号通路共同作用的结果。其中，肿瘤坏死因子（TNF-α）是最早被开发用于治疗银屑病的一种信号通路。在银屑病皮损处和关节囊滑液培养中，TNF-α受体p75、p55高度表达。通过抑制TNF-α受体的活性，有望治疗银屑病的炎症反应。

由艾伯维（Abbvie）公司研发的阿达木单抗（修美乐）是全球第一个上市的全人源化抗TNF-α药物，通过结合体内TNF-α的生物学活性而发挥治疗相应疾病的功能。目前已在全球获批十多个适应症，包括银屑病。此外，在中国获批上市的TNF-α药物还有英夫利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、培塞利珠单抗等。

在临床开发方面，目前针对银屑病开展临床研究的在研产品中，仍然以TNF-α为靶点的候选药居多。具体有正大天晴的TQ-Z2301，浙江华海药业的HOT-3010，安进生物（Amgen）的ABP 501等产品。

IL-17A抑制剂

随着对银屑病研究的不断深入，科学家又发现其发病与一种名为白介素-17A（IL-17A）的细胞因子过度表达紧密相关。正常情况下，包括IL-17A在内的细胞因子会在发现“外物”（如致病细菌）入侵时激发免疫应答（即炎症反应）来保护人体，但如果人体产生过多的IL-17A，就会刺激角质层过度增生和皮肤炎症，最终出现皮屑、斑块、红肿、发痒等症状。IL-17A是直接参与银屑病炎症产生及疾病进展的核心致病因子，在发病机制中发挥基石作用。

诺华（Novartis）旗下全球首个全人源白介素-17A抑制剂司库奇尤单抗（可善挺，俗称“苏金单抗”）是首个在中国获批上市的IL-17A抑制剂。今年4月它在中国被批准用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。该药首次将治疗靶点集中于IL-17A这一银屑病核心致病因子上，能特异性结合任何来源的IL-17A而不妨碍其他细胞因子正常工作。

今年9月，中国迎来了第二款IL-17A抑制剂，来自礼来（Eli Lilly）的依奇珠单抗注射液（拓咨）获批用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。值得注意的是，这款新药是按照有条件接受境外3期临床试验数据，而提前在中国获得上市批准的境外临床急需新药。

另外，三生制药自主研发的重组人源化抗白介素-17A单克隆抗体注射液（608）也在中国获批临床，适应症为重度斑块状银屑病。恒瑞医药研发的SHR-1314目前也正处于2期临床试验中。

TYK2抑制剂

TYK2是一种细胞内信号蛋白激酶，它介导细胞因子引起的免疫和促炎症信号通路。TYK2信号通路被认为与多种免疫介导疾病的病理相关，其中包括银屑病、红斑狼疮、和炎症性肠病。百时美施贵宝（BMS）公司在研新药BMS-986165就是一款创新的口服特异性TYK2抑制剂。

一项发表在Science Translational Medicine期刊上的研究显示，BMS-986165能够抑制细胞中的自身免疫通路，同时还能抑制因接触I型干扰素而引起的SLE样基因特征。这表明BMS-986165具有治疗多种免疫介导性疾病的潜力。目前，BMS已经启动检验BMS-986165治疗中度至重度银屑病患者的临床3期试验，其在中国也获批了针对银屑病和狼疮性肾炎的临床试验。

JAK抑制剂

JAK蛋白激酶家族是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2构成的酪氨酸激酶家族。它们在多种1型和2型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用。由于JAK介导的细胞因子信号通路在免疫性疾病和肿瘤性疾病中非常重要，JAK激酶家族成为治疗这些疾病的重要靶点，包括银屑病、类风湿关节炎、骨髓纤维化等。

由辉瑞（Pfizer）公司开发的托法替布（Xeljanz）是全球首个治疗类风湿关节炎的小分子靶向JAK激酶抑制剂。该药旨在抑制细胞中的JAK信号通路，而JAK通路被认为在炎症性疾病中发挥了重要作用。通过抑制这些JAK通路，托法替布就能抑制细胞信号传导以及相关基因表达和激活，从而改善病情。该药在美国获批适应症还有银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。

在中国，托法替布于2017年获批用于类风湿关节炎，其针对银屑病、银屑病关节炎的临床研究目前已进展至3期。值得一提的是，由正大天晴开发的枸橼酸托法替布片也在今年获得了中国国家药监局颁发的药品注册批件，该产品为中国同品种首家获批，且率先完成生物等效性研究，按照化药新4类申报，视同通过一致性评价。

IL-23抑制剂

IL-23是一种参与炎症过程的关键细胞因子，被认为与多种免疫介导的慢性病有关。由艾伯维（AbbVie）开发的risankizumab是一款在研IL-23抑制剂，通过与IL-23的p19亚基结合来选择性阻断IL-23，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。该药于今年3月在日本获批，用于治疗斑块状银屑病，泛发性脓疱型银屑病、红皮病型牛皮癣和银屑病关节炎成年患者。Risankizumab目前也正在中国开展1期研究，针对银屑病关节炎、中重度斑块型银屑病等。

▲靶向IL-23/IL-17信号通路的创新疗法（图片来源：参考资料[2] ）

另一款由强生旗下杨森制药带来的全球首个全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂喜达诺（乌司奴单抗）也值得关注。今年6月，该药已在中国上市，用于治疗成年中重度斑块状银屑病患者。乌司奴单抗通过抑制银屑病发病机制上游的IL-12/IL-23共有P40亚单位发挥作用，阻断Th17细胞产生的IL-17等致炎因子，达到抑制炎症，缓解皮损的效果。目前，该药已进入中国，覆盖北京、上海和广州等城市。

此外，由江苏荃信生物开发的双靶向IL-12和IL-23抑制剂QX001S目前也正处于临床1期研究阶段。

IL-36抑制剂

IL-36通路靶向药物研发是皮肤病研究备受关注的领域之一。IL-36成员是树突细胞和T细胞的强效调节剂，在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。研究显示，IL-36在皮肤中大量表达，并在银屑病等皮肤病发病机制中扮演重要角色。

勃林格殷格翰旗下BI 655130正是一款同类首款（first-in-class）靶向IL-36受体的在研单抗。其机制在于能阻断白介素-36（IL-36）受体的作用，有望在许多炎症性疾病中发挥作用。2019年3月，国际知名期刊《新英格兰医学杂志》刊登了BI 655130治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）临床1期研究的积极数据。作为同类首个在研治疗手段，该药物显著改善了泛发性脓疱性银屑病（GPP）的症状。

今年9月，该产品在中国的临床试验申请已获得受理。目前勃林格殷格翰正在进行针对其它免疫介导性皮肤与肠道疾病的试验，包括掌跖型脓疱病、溃疡性结肠炎、克罗恩病以及其他慢性炎症疾病。

结语

据不完全统计，全世界约有1.25亿人受到银屑病的困扰。世界银屑病日的设立，旨在用节日的方式对全世界银屑病患者的痛苦加以慰藉和关注。毫无疑问，这些不断更新迭代的创新疗法，正在改变银屑病患者的治疗现状。然而，临床未竟需求依然存在。我们期待这些针对银屑病的在研新药能早日取得新进展，争取早日获批造福更多患者。

题图来源：Pixabay

参考资料：

[1]2019银屑病日 | 每一张图片背后，都是一个鲜活新人生. Retrieved Oct 29 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MjYxMzUxOA==&mid=2651997375&idx=1&sn=2c929e8bda5483a7f68195043db1aa86&chksm=bd45715e8a32f848ec3d6029f1653c21fc1d1a9ec6a8b10bf45412c1fff67c67c2f722e7a429&mpshare=1&scene=1&srcid=1029c0vDNCF3oNQKhyBgHX33&sharer_sharetime=1572312616093&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&pass_ticket=noJUfmoj%2Bj3jpSJh/RtsKy6lpOoB8JowYQp8h7MaMltiJH%2BtrhgHZluWYSv6kiFm

[2] Biachi and Rogge (2019). The IL-23/IL-17 pathway in human chronic inflammatory diseases—

new insight from genetics and targeted therapies. Genes & Immunity, https://doi.org/10.1038/s41435-019-0067-y​​​