2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月27日—10月1日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会是欧洲最负盛名和影响力的肿瘤学会议，每年ESMO年会上都会有让人期待已久的重量级研究数据公布。随着免疫治疗时代的推进，免疫治疗从各个瘤种晚期治疗中的应用推进到了围手术期治疗。今年ESMO年会上，帕博利珠单抗或联合治疗在转移性三阴性乳腺癌和早期阴性乳腺癌乳腺癌中有哪些重要进展呢？
01
帕博利珠单抗+化疗用于早期TNBC新辅助治疗显著改善pCR率！
背景
在I期KEYNOTE-173和II期I-SPY 2研究中，帕博利珠单抗+化疗在早期三阴性乳腺癌（TNBC）中显示出可控的安全性和有潜力的抗肿瘤活性，基于此，FDA授予其突破性药物资格用于高危早期TNBC患者的新辅助治疗。
研究显示，新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）的TNBC患者有稳定的临床获益。目前，以紫杉烷类和蒽环类为基础的新辅助治疗方案的pCR率约为40%，加用铂类后的pCR率约为50%~55%。监管指南也支持早期TNBC患者可以使用pCR作为批准终点。因此，还需要新型药物或方案，以提高pCR率并改善长期无事件生存（EFS）。
KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的前瞻性III期随机对照研究，旨在评估新辅助帕博利珠单抗+化疗序贯帕博利珠单抗用于早期TNBC患者的疗效和安全性。
方法
研究纳入初治、未转移的T1c N1-2或T2-4 N0-2期TNBC患者，2：1随机分配接受新辅助帕博利珠单抗（200mg Q3W）或安慰剂治疗，两组均同时给予4个周期的紫杉醇+卡铂和4个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺（新辅助治疗）。手术之后，患者分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗9个周期，直到复发或出现不可接受的毒性。分层因素包括淋巴结状态（阳性或阴性）、肿瘤大小（T1 / T2或T3 / T4）和卡铂方案（Q3W或QW）。主要终点是由ypT0/Tis ypN0定义的pCR和EFS。次要终点包括由ypT0 ypN0和ypT0 / Tis定义的pCR、总生存期（OS）和PD-L1 +人群的疗效。
研究进行了两次中期分析，IA1和IA2，IA1截止日期为2018年9月24日，IA2截至2019年4月24日，若IA1分析时pCR假设成立，将继续后续分析。
结果
中位随访时间15.5个月时，患者随机分配接受帕博利珠单抗（n=784例）或安慰剂治疗（n=390例）。在602例可评估患者中，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了pCR率（ypT0 / Tis ypN0），两组的pCR率分别为64.8％（95％CI，59.9~69.5）和51.2％（95％CI，44.1~58.3）（P=0.00055）。
此外，由ypT0 ypN0和ypT0 / Tis定义的pCR率分别为59.9％vs 45.3％、68.6％vs 53.7％，与主要终点结果一致。
在PD-L1 阳性和阴性人群中，两组的pCR率（ypT0 / Tis ypN0）分别为68.9％ vs 54.9％、45.3％vs 30.3％。
帕博利珠单抗加至新辅助化疗，序贯辅助帕博利珠单抗治疗使患者的EFS延长（HR 0.63 [95％CI，0.43-0.93]）。
安全性方面，帕博利珠单抗+化疗和安慰剂+化疗组中，3级或以上治疗相关不良事件的发生率分别为78.0％和73.0％。
结论
帕博利珠单抗加至新辅助化疗中可显著提高早期TNBC患者的pCR率。新辅助帕博利珠单抗+辅助帕博利珠单抗治疗能增加患者EFS率。不良事件与已知安全性事件一致。
02 帕博利珠单抗挑战mTNBC二/三线治疗失利？
背景
在KEYNOTE-012和KEYNOTE-086研究中，帕博利珠单抗在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中显示出有潜力的活性和可控的安全性。
KEYNOTE-119是一项开放标签的III期随机对照研究，旨在评估帕博利珠单抗对比化疗在经治mTNBC患者中的疗效和安全性。
方法
研究纳入经先前1-2次的全身性治疗（紫杉烷类或蒽环类）、对最新治疗进展后TNBC患者，1：1随机分配接受帕博利珠单抗（200mg Q3W）或由医师选择的化疗方案（卡培他滨，艾瑞布林，吉西他滨或长春瑞滨）。首次诊断时，通过PD-L1+/PD-L1-、先前是否接受新辅助或辅助治疗对患者进行分层。主要终点是PD-L1 CPS≥10、PD-L1 CPS≥1和总人群的OS。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DCR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
结果
截至2019年4月11日，帕博利珠单抗组和化疗组的中位随访时间分别为9.9个月（n = 312）和10.9个月（n = 310）。在CPS≥10（P = 0.0574）或CPS≥1（P =0 .0728）或总人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗均不能显著改善患者OS，虽然帕博利珠单抗的疗效随CPS增加而增加（HR分别为 0.78、0.86和0.97）。在CPS≥20患者的探索性分析中，两组的中位OS分别为14.9个月和12.5个月（HR 0.58，95％CI 0.38-0.88）。
与化疗相比，帕博利珠单抗也没显著改善患者PFS。
帕博利珠单抗组的DOR优于化疗组。
安全性方面，帕博利珠单抗组和化疗组的3-5级治疗相关不良事件发生率分别为14％和36％。3-4级免疫治疗相关的不良事件的发生率分别为3.2％和1.0％。
结论
初次分析时，与化疗相比，帕博利珠单抗用于mTNBC患者的二线或三线治疗，并未显著改善患者的OS。
帕博利珠单抗的疗效随着CPS评分增加而增强，意向人群、CPS ≥1、CPS≥10、CPS≥20亚组中，OS 的HR分别为0.96、0.86、0.78和0.58。PFS HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76，ORR分别为9.6% vs 10.6%、12.3% vs 9.4%、17.7% vs 9.2%和26.3% vs 11.5%。
参考文献：
1. LBA8_PR - KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC) (ID 1812)
2. LBA21 - KEYNOTE-119: Phase III study of pembrolizumab (pembro) versus single-agent chemotherapy (chemo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) (ID 1103)
