近年来，细胞治疗领域获得了快速发展，新的研究成果不断涌现，在恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、再生医学等多个领域显示出巨大的应用潜力。在发展的同时，该领域也显示出将质量体系和规章制度纳入监管的需要。
目前，细胞治疗实验室的认证是通过国际细胞治疗认证基金会(FACT)、美国血库协会(AABB)、美国病理学家协会(CAP)和其他非政府机构进行的，这些机构主要在美国，但也在国际上获得认证。
自2005年以来，FDA根据21 CFR 1271法规对细胞疗法进行监管，其中包括现行良好组织操作规范(cGTP)和有关使用研究性新药(IND)的法规。在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的支持下，对拟用于移植的细胞或组织进行的某些实验室测试受临床实验室改进修正案(CLIA)的监管。部分州卫生部门也出台了与细胞治疗相关的地方性法规。随着细胞治疗领域的进一步发展，预计监管范围将进一步扩大。
▲ 细胞治疗法规中的关键事件（图片来源：[1]）
细胞疗法有许多潜在的形式。在美国，人类细胞、组织或基于细胞或组织的产品(HCT/Ps)被定义为包含或由人类细胞或组织组成的制品，用于植入、移植、输液或转移到人类接受者中。HCT/Ps的例子包括但不限于骨、结缔组织、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、造血干细胞/祖细胞(来自外周血、脐带血和骨髓)、经处理的自体软骨细胞、合成基质上的上皮细胞、精液或其他生殖组织。
FACT、AABB和CAP为质量体系建立了一套认证标准，适用于生产HCT/Ps的组织和授权符合质量标准的组织。
FACT(细胞治疗认证基金会)：FACT标准促进细胞疗法的改善和进展。由于细胞治疗产品经常达成国际交易，这些要求有助于确保全球产品质量的一致性。
FACT标准是FACT认证程序的基石，涉及临床和实验室实践，适用于从骨髓、外周血或脐带血中提取的HCT/Ps和治疗细胞(TCs)。FACT认证是在成功地编制了符合标准的文件后授予组织机构的。现场检查由培训合格、经验丰富、具有行业工作知识的检查员进行。该检查以质量为导向，符合FDA现行的良好组织实践(cGTP)法规。FACT检查关注制造的所有领域，包括捐赠者资格、采集、处理、存储、分发、施用、临床结果和其他临床参数。随着细胞疗法的发展，FACT制定了不同的标准，以满足细胞治疗设施的不同需求，其中包括：
1. FACT-JACIE造血细胞治疗产品采集、加工和施用的国际标准(FACT-JACIE International Standards for Hematopoietic Cellular Therapy Product Collection, Processing, and Administration)。FACT与国际细胞治疗协会(ISCT)联合认证委员会(JACIE)和欧洲血液暨骨髓移植协会(EBMT)联合发布了造血祖细胞治疗标准。这些标准涵盖了从外周血中提取的骨髓和细胞的采集、加工、储存和施用的所有方面。对于脐带血制品，该标准仅适用于细胞制品的施用。
2. 细胞疗法的通用标准(Common Standards for Cellular Therapies)，代表细胞疗法的基本原理，可应用于所有细胞源或治疗应用，旨在贯穿产品开发和临床试验。这些标准适用于从非造血来源(如脂肪组织)采集的细胞，或从造血来源采集的用于非同源用途的细胞(如用于心脏修复的间充质基质细胞)。
3. 免疫效应细胞标准(Immune Effectors Standards)，适用于免疫效应细胞，用于调节免疫反应以达到治疗目的，如树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞。这包括但不限于基因嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)和治疗性疫苗。
4. NetCord-FACT国际脐带血标准(NetCord-FACT International Cord Blood Standards)，涵盖脐带血采集、加工、检测、选择、释放和分发的所有阶段。这些NetCord-FACT标准被分为几个部分，包括以下内容：操作，包括质量管理；捐献者的管理和采集；加工；列表、搜索、选择、预订、发布和分发。
AABB(美国血库协会)：AABB细胞治疗产品服务标准的第一版于2004年出版，类似于血库和输血服务的标准，强调由10个要素组成的质量体系(如下表)。认证过程是自愿的，需要由经过培训的AABB评估人员进行评估。认证基于对标准的遵守，主要关注捐赠者的资格、采集、加工、储存、分发和某些临床部分。
▲ AABB细胞治疗质量体系要点（图片来源：[1]）
CAP(美国病理学家协会)：CAP认证实验室，并被CMS视为权威。此外，它也提供认证服务来协助实验室通过ISO 15189医学实验室认证。
随着该领域的扩大，美国已经颁布了管理HCT/Ps的采集、制造和施用的法规，监管的重点是安全性和有效性：安全性问题包括无菌(状态)、纯度、同一性、隔离和跟踪，而有效性包括效力和稳定性。
未经处理的骨髓细胞移植受卫生资源和服务管理局(HRSA)的监管。该组织还监督国家骨髓捐赠者计划(NMDP)下的骨髓和脐带血捐赠(分别为造血祖细胞[HPC]、骨髓和HPC、脐带血)。
其他的HCT/Ps，如HPC, Apheresis(血液成分分离)，在2005年5月 21 CFR 1271法案生效并取代1270之前，都是按照21 CFR 1270的规定进行管理的。该条例的目的是为生产HCT/Ps的机构建立统一的登记和列表系统，并建立捐献者资格、cGTP和其他程序，以防止HCT/Ps引入、传播和扩散传染病。
生物制品评价与研究中心(CBER)的细胞、组织和基因治疗办公室(OCTCT)根据《公共卫生服务法》(PHS Act)第361条对HCT/Ps进行规范。仅根据第361条(名为361 HCT/P)制定的法规，要求企业遵守旨在预防传染病传播的规定，但不要求对此类产品进行上市前审查或通知。仅根据第361条进行监管的标准如下：
1. HCT/P最低限度操作；
2. HCT/P仅供同源使用；
3. HCT/P的制造不涉及细胞或组织成分与药物或设备的组合，除非添加了灭菌、保存或贮存剂，否则该等制剂不会对HCT/Ps产生新的临床安全问题；，要么
4. HCT/P不具有全身性作用，其主要功能不依赖于活细胞的代谢活动；或
5. HCT/P具有全身性作用，其主要功能依赖于活细胞的代谢活动，并且符合以下其中一项：
a. 自体使用
b. 一级或二级亲属的同种异体使用
c. 生殖用途。
任何含有“经过高度加工、用于正常功能以外的用途、与非组织成分结合或用于代谢目的”的细胞或组织的产品也将受到PHS Act第351条(名为351 HCT/P)的管辖，该节规定了生物产品的许可，并要求在进行人体研究前向FDA提交IND申请。21 CFR 210和211适用于监管这些细胞产品的制造。FDA被允许检查在合理的时间和以合理的方式生产HCT/Ps的设施，无论是已公布的还是未公布的。
临床实验室改进修正案(CLIA)：实验室对拟用于植入、移植或植入的细胞和/或组织进行测试时，应符合CMS的CLIA法规。受监管的测试包括FDA要求的传染病测试、FDA要求的新发传染病测试，以及在需要捐赠者知情的情况下进行的无菌测试。
研究性新药(IND)：除某些额外情况，在临床研究中，必须按照21 CFR 312的要求，在IND监管下对人类受试者进行药物治疗。《食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act) 第201(g)(1)条对药物一词的定义包括：“用于诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病的物品……”及“旨在影响人体或其他动物的结构或任何功能的物品(食物除外)。”根据PHS Act第351条获得IND许可的生物产品也可以被视为FD&C Act所指的药物。
▲ 适用于研究性新药(IND)的法规（图片来源：[1]）
每个IND都有一个发起者，这个发起者是负责发起临床研究并承担责任的个人或组织，以及一个或多个进行临床研究的研究员。发起者和研究员可以是同一人。IND提交包含一组指定的文档和信息，由FDA审查，决定批准或不批准，并进行监督。
有四种类型的IND研究：第一阶段评估药物的安全性；第二阶段研究疗效和剂量；第三阶段确认疗效并提供有效性的统计证据；第四阶段包括上市后研究，目的是：(1)将一种药物与已经上市的其他药物进行比较；(2)评估药品的长期疗效和对患者生活质量的影响；(3)确定药物治疗相对于传统和新疗法的成本效益。
现行良好组织操作规范(cGTP)：cGTP的核心要求与预防传染病的传入、传播或扩散最直接相关。
▲ 现行良好生产规范(cGMP)和核心现行良好组织操作规范(cGTP) （图片来源：[1]）
供体(捐赠者)资格：HCT/Ps中使用的所有细胞供体(除非是自体细胞)，都必须根据供体对相关传染病制剂和疾病的筛选和检测，来确定供体资格。供体资格的确定应按照书面程序在移植前进行。资格审查必须由合格和负责任的个人进行。只有在有文件证明的紧急医疗需要时，才可以在没有完成供体资格审查的情况下移植HCT/Ps。供体资格证明文件必须始终伴随产品。
▲ 向FDA报告不良反应和事件（图片来源：[1]）
许可证的颁发：2010年，FDA批准了第一款细胞免疫药物——普列威(Provenge)，该产品是一种自体细胞免疫疗法，旨在刺激患者自身的免疫系统对癌症作出反应，并用于治疗晚期前列腺癌。2017年8月，FDA批准了CAR-T细胞疗法Kymriah(CTL019)，用于治疗25岁以下患有难治性或两次以上复发的B细胞淋巴瘤。两个月后，FDA批准了另一种CAR-T细胞疗法Yescarta，这是第一种获得批准的治疗非霍奇金淋巴瘤的细胞产品。
HPC，脐带血：从2011年10月20日起，HPC, 脐带血产品作为低于21 CFR 600、601和610部分的生物药物被纳入FDA监管。2011年11月，FDA批准了第一个HPC，脐带血产品Hemacord，用于某些血液病患者不相关供体造血干细胞移植。与所有药品一样，HPC, 脐带血的认证要求严格遵守所有适用的法规。需要注意的是，每一个HPC, 脐带血单位都需要完整的批次记录，批次记录必须在发放许可证时由质量部门进行审核和批准。不符合许可证标准的脐带血制品仍可在IND下使用。
未来将会有更多的HCT/Ps产品上市。为了改善和提高这些产品在临床功效，许多研究正在开展中。可以肯定的是，HCT/Ps还会有新的用途。随着新应用的不断开发和临床转化的推进，相关法规也将逐渐变化以适应这些新产品，包括增加法规。新法规和标准将需要确保细胞疗法的持续安全性、纯度和效力。我们相信，未来该领域将会得到长足发展，造福更多患者。
