糖尿病治疗与肿瘤发病风险应理性对待

摘要：对于患者来说，如何使用胰岛素及其类似物要综合考虑临床研究结果。胰岛素的选择取决于糖尿病分型、年龄、病史、病情、并发症、合并症、生命预期以及胰岛素及其类似物的优点等。 磺脲类药物、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物与糖尿病肿瘤风险的关系仍不明确；RAS抑制剂及调脂药联合应用似乎降低肿瘤风险，但仍没有大型循证医学证据回答该问题；二甲双胍降低糖尿病恶性肿瘤发生风险有新认识并受到关注。糖尿病治疗药物与肿瘤风险的关系已成为国际糖尿病和肿瘤学术领域共同关注的课题。

降糖药物与肿瘤

胰岛素

糖尿病治疗药物种类繁多，与恶性肿瘤发生风险的关系尚无定论。其中争议最大的是胰岛素及其类似物。

胰岛素及其类似物除与胰岛素受体结合外，少部分还可与胰岛素样生长因子（IGF）-1受体结合。胰岛素及其类似物可使肿瘤细胞胰岛素受体底物磷酸化，并通过PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信号转导通路调控细胞的生长与分化。因此，胰岛素的使用是否增加糖尿病恶性肿瘤风险备受关注。

2009年《糖尿病学》（Diabetologia）杂志发表了甘精胰岛素与癌症关系的4篇讨论，引起了临床极大关注。但随后的多项流行病学研究证据仍不足以得出胰岛素与恶性肿瘤发生风险增加相关的确定性结论。正如《糖尿病护理》（DiabetesCare）主编盖尔（Gale）指出，常规胰岛素治疗不引发恶性肿瘤，而高剂量胰岛素治疗者的恶性肿瘤风险可能增加。

磺脲类

磺脲类药物促进胰岛素分泌，可引起高胰岛素血症，是否有增加恶性肿瘤风险可能？由于磺脲类促泌剂与肿瘤风险关系的研究并不多，其结论也不一，尚需更多基础及前瞻性临床研究证实。

GLP-1、DPP-4抑制剂

胰高血糖素样肽（GLP）-1类似物和二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂是糖尿病治疗新靶点药物，动物实验显示其可促进β细胞增生、抑制β细胞凋亡，更安全有效地控制血糖。

有研究发现此类药物可能增加实验动物甲状腺髓样癌风险。DPP-4抑制剂西格列汀可引起胰腺导管增生，提示其可能增加胰腺导管细胞癌的危险。毕竟该类药物临床应用时间较短，其在恶性肿瘤方面的安全性还有待更多的研究证实。

噻唑烷二酮

噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗、减少循环中胰岛素水平，但糖尿病患者使用该类药物后对肿瘤的影响仍有争议。

最近一项荟萃分析显示，罗格列酮未增加肿瘤风险。而包括中国在内的多国药品监察机构已开始重视吡格列酮与膀胱癌发病风险，并建议医生权衡用药利弊。

二甲双胍

二甲双胍是国内外糖尿病学术组织推荐广泛应用于2型糖尿病治疗的一线药物。

近年研究发现二甲双胍可减少糖尿病患者恶性肿瘤发生风险。其抗肿瘤作用已受到糖尿病和肿瘤学术领域的重视。

RAS抑制剂及他汀类药物与肿瘤

降压、调脂治疗是糖尿病治疗中的重要手段。

流行病学研究显示，使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂可降低糖尿病新发肿瘤的风险。

应用他汀类药物能否降低糖尿病肿瘤发生风险仍有争议。

中国香港一项研究显示，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和他汀类药物可以协同减少糖尿病合并恶性肿瘤的发病风险。

肿瘤患者的血糖控制

糖尿病并发肿瘤时往往因为肿瘤而使血糖管理变得更加复杂。患者饮食、药物治疗、手术时血糖管理有其自身的特点，低血糖或高血糖对患者的生活质量可造成不良影响。血糖控制同时要重视患者的主观感觉和生活质量。

血糖控制的目标应该根据患者的预期寿命等具体情况而设定，预期寿命长的患者血糖控制要求相对严格，而预期寿命短的患者一般不要求严格血糖控制。

对于患者来说，如何使用胰岛素及其类似物要综合考虑临床研究结果。胰岛素的选择取决于糖尿病分型、年龄、病史、病情、并发症、合并症、生命预期以及胰岛素及其类似物的优点等。

小结糖尿病合并恶性肿瘤发生机制的进一步阐明将有助于更好地预防恶性肿瘤的发生、更合理地选择胰岛素和口服降糖药、更全面地控制糖尿病和恶性肿瘤发生的共同危险因素，从而改善糖尿病患者的生活质量和预期寿命。

笔者认为，由于目前研究结果不一，短时间内胰岛素的选择还是应该根据病情需要。当然，我们更需要长期、随机、双盲对照前瞻性研究来证实胰岛素及其类似物与恶性肿瘤风险的关系，指导糖尿病的胰岛素治疗。