为了护送随郑和来中国访问的忽鲁谟斯、阿丹、 祖法儿（阿拉伯半岛南部的哈拉得毛一带）、木骨都束、剌撒，卜剌哇、古里、柯枝、加异勒、锡兰山、溜山、喃勃利、苏门答剌、阿鲁、满刺加、甘巴里等十六国使臣回国，永乐皇帝又派遣郑和等带着国书和大批礼物六下西洋，偕各国使臣同行。这次领队的另有太监洪保，永乐皇帝曾给郑和等人下令：“（永乐）十九年十月十六日，勅内官郑和、孔和卜花、唐观保：今遣内官洪保等送各番国使臣回还，合用赏赐并带去银两段匹铜钱等件。敕至，即照依坐去数目关给与之。”郑和与洪保是分别出发的。

郑和于永乐十九年（1421年）冬，道经占城，到锡兰、古里、甘巴里、琐里等地，这多是他数经之地。其中甘巴里在永乐十二年和十九年遣使来中国，宣德五年（1430年）时。国王觉哇刺析又遣使东来，受到明朝政府的热情接待并赠以厚礼。

离开甘巴里后，郑和一·行到阿拉伯半岛的祖法儿，再到非洲的木骨都束、竹步（今索马里朱巴河入海口一带）、卜剌哇和麻林等国，受到各国的欢迎。

卜刺哇与木骨都束为邻，同样气候炎热，土地贫瘠，耕地很少，人们大多以渔业为生。近海处产基，老百姓取盐的办法很简单，将树枝扔进盐池，过段时间后捞出，树枝上面便结了层盐霜，就可取而食用。这里盛产各种非洲动物如斑马，犀半，马哈兽、骆驼，还有不少珍贵的药材。从永乐十四年至二十一年（1416年往1423年），ト刺哇国王曾四次派人访问中国，郑和也曾两次访问该国。

竹步国，在麻林之南，也是 个海滨国家，风土人情同木骨都束等东非国家相近。

郑和第五、六次下西洋，都来到非洲东岸诸国，对这个地区影响很大。许多国家纷纷与明朝通好，或派使臣来华，或国王亲率使团前来，甚至郑和没有到过的一些国家如速麻儿（今索马里）等，也派使臣到中国访问，带来了非洲人民的友谊。

结束了对东非诸国的访问，郑和一行横渡印度洋，经锡兰、苏门答剌等地，于永乐二十年（1422年）回国。

永乐二十二年（1424年）正月，郑和曾奉命往旧港一行。原来施进卿被推为当地酋长后，曾由明成祖封为宣慰使。施进卿去世后。 其子施济孙请求承袭父职并补发已为火所焚的官印。永乐皇帝答允了这一请求，派郑和前往，赐给官服及银印。同年八月郑和回国，永乐皇帝已经去世了，他的儿子明仁宗朱高炽即位，改年号为洪熙。

明成祖在位期间，重视发展生产，关注文事，迁都北京，加强防务，国势强盛，这些都是值得肯定的。但他同许多封建皇帝一样，大兴士木，大量造办宫廷奢侈用品，大肆采购玉石珍宝，供皇室享受 ，即以下西洋而论，这对于开拓对外关系。扩大同西洋各国的经济文化交流，是起了积极作用的。但是远航各国，耗费极大，而且郑和使团用大量财物交换回来的，也大都是珍宝、香料以至奇禽异兽之类不切于国计民生之物。因此，不少廷臣对此有所非议。明成祖一死，被他投入狱中的原户部尚书夏原吉获释复职。夏原吉奏请停止下西洋宝船，停止在各处采买宝石等，明仁宗接受了这些建议，在明成祖死的当年八月十五日登基时发布的诏书中宣布：下西洋的宝船全部停止，在福建及太仓等处停泊的宝船全部开回南京，各处正在修建的宝船也全部停工。

下西洋一事决定停止后，第二年即洪熙元年（1425年）二月间，明仁宗命郑和带领下西洋的官兵守备南京，所部官军内部事务，与内官王景弘等共同管理，外部有事，则同主持南京防务的南京守备襄城伯李隆商议施行。这里应该补充说明一下：从永乐十九年（1421年）元旦起，明朝改以北京为京师（首都），原来的京师南京就成为陪都了。