康熙继位前后，游牧于伊犁河谷的准噶尔部日益强大起来，控制了河西走廊以西，天山南北，伊犁河下游的哈萨克族等地皆为所据，并不断干扰漠北，严重危害清朝的统一和边疆的安宁。

康熙16年(公元1677年)，噶尔丹趁中原发生三藩之乱之机，出兵袭击西河套的和硕特部。第2年又趁回部伊斯兰教内部教派之争，攻取天山南路叶尔羌(莎车)等回部各城，并侵占哈萨克、布鲁特等地。

康熙29年(公元1688年)噶尔丹借土谢图汗贸然杀死其弟等为口实，出兵喀尔喀左翼诸部。时值俄军在贝加尔湖镇压蒙古人民抗俄斗争，土谢图汗在与俄军对垒之时，噶尔丹突然从背后袭击。土谢图汗两面受敌，屡战失利。当年九月土谢图汗与其弟哲布尊丹巴请求清廷保护，康熙立即批准，将其诸部安置在苏尼特、乌珠穆沁、乌拉特诸部牧地，并谕旨噶尔丹要求居中调停。但噶尔丹拒绝康熙调停的建议，一再向清廷索要土谢图汗和哲布尊丹巴，均遭康熙拒绝。康熙希望用和平的方式调整蒙古各大小部之间的矛盾，以牵制噶尔丹，但都未能奏效。

康熙29年(公元1690年)，噶尔丹率军2万余人以追歼喀尔喀为名，大举南犯，深入内蒙古的乌珠穆沁。康熙派署理理藩院尚书阿喇尼、兵部尚书纪尔他布率领6000多蒙古骑兵前往阻击，结果失败。噶尔丹初战获胜，气焰更加嚣张，进一步往内地深入逼近乌兰布通，距北京仅700里。康熙忍无可忍，决定利用噶尔丹的骄傲轻狂打一场围歼战。

康熙采取分兵合击的战略，命裕亲王福全(康熙之兄)为抚远大将军，率左翼清军出古北口；命恭亲王常宁(康熙之弟)为安北大将军，率右翼清军出喜峰口。

康熙虽未亲征，站在福全等人出发后几天，便以“巡幸边塞”为名启程北上，意在亲临前线，起到实际指挥作用。可惜由于水土不服，而不得不撤回，将大权交给其皇兄及皇长子。

噶尔丹骄横无比，得知清军军事部置之后，也不畏惧，提前在乌兰木通摆好阵势。“依林阻水，以万驼缚足卧地”，构成“驼城”。康熙29年8月初一日，清军向乌兰木通推进，用大炮猛轰驼城。很快，嘎尔丹的驼城被攻破，溃不成军，清军乘势进去，大败噶尔丹军，噶尔丹率1万多人乘夜突围逃遁。

康熙34年(公元1695年)十月，噶尔丹率骑兵3万，沿克鲁伦河而下，向东进攻，再次挑起战火。康熙命萨布素率东三省军队沿克鲁伦河进剿；大将军费扬古出宁夏西路，邀其归路 康熙亲帅主力由独石出中路。康熙35年4月，三路大军进发。已进入克鲁伦河流域的噶尔丹，得知康熙亲率大军前来征讨，吓得连夜西逃。费扬古帅军早已先截断其归路，在古战场昭莫多一带设下埋伏，专等噶尔丹的到来。费扬古采用以逸待劳诱敌深入的战术，把噶尔丹叛军诱入包围圈中给予迎头痛击，从午至幕，斩杀叛军3000余人，大败噶尔丹。噶尔丹之妻阿奴勇猛善线，率队冲锋，被炮弹击毙。噶尔丹率数骑弃众而逃，其余人、物和20万头牛羊尽为清军所获。

康熙第2次亲征消灭了噶尔丹的主力，获得了决定性的胜利。康熙乘胜追击，于第2年春亲赴宁夏命费扬古、马思哈两路出兵，举行第3次亲征，进剿嘎尔丹残部。嘎尔丹众叛亲离，身边只剩五六百人。准噶尔部已有新主与清廷通好，决定擒他请赏；往北，俄国人也不再接纳。在走投无路的情况下，噶尔丹饮药自尽，结束了他不光彩的一生。

康熙亲征葛尔丹扫除了西北、漠北地区的一大不安定因素，加强了清廷对喀尔喀蒙古、厄鲁特蒙古的统一管辖，粉碎了沙俄南侵的计划，这是他一生中的伟大功绩。