康熙十二年(1673年)春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，"撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也"。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。十一月，吴三桂诛杀云南巡抚朱国治，自称天下都招讨兵马大元帅，提出"兴明讨虏"，起兵造反。

由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省、湖南的衡州。福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂非常有利。

康熙十三年(1674年)，吴三桂称为"周王"元年。其将吴应麒陷岳州，岳州之战爆发。 康熙十五年(1676年)，是双方军事形势发生重要转折的一年。由于兵兴三年，吴三桂深感兵力、财力严重不足，而吴三桂在各地的党羽也纷纷离心离德，各有图谋。

康熙十七年(1678年)六月初，吴三桂在都城衡州(今衡阳市)亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地(永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东);一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。七月，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将胡国柱、夏国相率十万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。北部岳州战事由吴三桂侄儿吴应期主持，御清军于湖湘门外，清军几次渡江，均未成功。

康熙十七年（1678年）三月，吴三桂登基称帝。如果吴三桂在起兵之初就称帝的话，无疑是比较愚蠢的行为，不仅得到天下反清势力的响应，也会让自己众叛亲离。另一方面，既然称帝和“兴明讨虏”的口号相违背，吴三桂为何要在最后一年贸然称帝呢？称帝之后，吴三桂可以用皇帝的名义，以此对手下的文臣武将加官进爵，有助于凝聚和团结手下，至少自己在名义上是和清朝康熙皇帝对等的。吴三桂的称帝，并没有扭转不利的局面。

康熙十七年(1678年)八月，衡州酷热，吴三桂加之心情不舒，焦虑过重，肝火过盛，便突然得了"中风噎嗝"的病症，随后又添了"下痢"病症，太医百般调治，终不见效。吴三桂便授意心腹大臣，迎接皇孙吴世璠来衡州继位，托付后事。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州(今衡阳)皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。

其孙吴世璠支撑了三年之后被清军攻破昆明，三藩之乱遂告结束。